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硼替佐米引起周围神经病变的临床管理

来源: 2023-02-05 18:19:20

硼替佐米(BTZ)作为初诊或复发的多发性骨髓瘤(MM)的一线治疗药物,其临床治疗地位受到广泛认可 。但是继发于蛋白酶抑制剂(PI)治疗MM的周围神经病变(PN),尤其是BTZ,已成为一种临床相关并发症,对MM患者的生活质量产生了负面影响。硼替佐米药物治疗相关周围神经病(BIPN)的发生主要随药物剂量积累而增加,在治疗期间有30%-60%的患者会有相关不良反应的发展。通常,BIPN是一种长度依赖性的感觉轴突病,其特征是麻木和刺痛。BIPN机制尚未完全阐明,研究表明,内质网应激,肌毒性,微管聚集,炎症反应和DNA损伤可能会导致神经毒性。本文介绍了BIPN的发病机制及临床管理办法。4Ig帝国网站管理系统

BIPN发病机制4Ig帝国网站管理系统

研究表明,硼替佐米积累在背根神经节(DRG)细胞质中,表现为胞浆内空泡化,进而诱导线粒体和内质网损伤1,并可能造成背根神经节雪旺细胞和卫星细胞发生病理性改变2,而发生继发神经功能障碍。目前,BIPN的作用机制尚未完全阐明,对于导致这些功能障碍的潜在病理机制,人们提出了不同的假设见图1所示34Ig帝国网站管理系统

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图1 蛋白酶体抑制引起神经毒性的主要机制示意图4Ig帝国网站管理系统

1) 细胞内钙水平的改变,导致线粒体钙水平的增加,钙水平的增加可以导致半胱氨酸蛋白酶激活,从而导致细胞凋亡44Ig帝国网站管理系统

2) 线粒体功能障碍可能导致氧化应激,从而导致神经元损伤,并激活由伤害感受器表达的离子通道瞬时受体电位ankyrin1(TRPA1),与患者典型的疼痛性BIPN症状一致54Ig帝国网站管理系统

3) 另一个可能参与BIPN的途径是NF-kB,BTZ抑制NF-kB可能导致神经生长因子和脑源性生长因子(BDNF)的减少,从而导致神经元存活率的改变6-74Ig帝国网站管理系统

4) 可能与硼替佐米抑制微管骨架的重组及错误折叠蛋白清除受阻有关;4Ig帝国网站管理系统

5) BTZ治疗的大鼠动物模型中,发现DRG神经元中泛素化蛋白质的积累,以及聚腺苷酸化颗粒核仁外转录和滞留的减少,尤其是BIPN在神经炎症发展中的作用84Ig帝国网站管理系统

BIPN临床管理4Ig帝国网站管理系统

目前,剂量管理是护理的“黄金标准”,BTZ诱导的PN降低可通过以下方式实现:4Ig帝国网站管理系统

(1)调整剂量9(1.3-1.0-0.7mg/m2)4Ig帝国网站管理系统

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(1)调整硼替佐米用药频率可降低PN的发生率及严重程度(图2),且调整后疗效无显著性差异(图3)104Ig帝国网站管理系统

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图2 每周1次硼替佐米能够显著降低PN发生率(P<0.001)以及严重程度(P<0.001)4Ig帝国网站管理系统

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图3 每周1次和每周2次的PFS和OS无显著差异4Ig帝国网站管理系统

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(2)BTZ皮下注射周围感觉神经病变发生率低于静脉注射给药,38% v 53%,p=.044(图4),且疗效无显著性差异(图5)114Ig帝国网站管理系统

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图4 BTZ皮下注射 VS 静脉注射给药4Ig帝国网站管理系统

相关周围神经病变发生4Ig帝国网站管理系统

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图5 BTZ皮下注射和静脉注射给药4Ig帝国网站管理系统

疗效无显著性差异4Ig帝国网站管理系统

针对蛋白酶体抑制剂(PIs),尤其是硼替佐米引起的周围神经毒性,目前虽尚无预防或治疗方法,但及时监测、早期发现和干预对BIPN的管理仍然至关重要。临床通过剂量调整、降低用药频次和改变用药方式等一系列的措施,尽量降低PN风险,提高患者的生存质量。除此之外,对于有潜在神经毒性的MM患者接受治疗前,应提前对其PN基线进行检查,因为硼替佐米治疗相关PN(BiPN)与基线时是否存在PN有重要关系。最后,临床还应叮嘱患者在寒冷季节注意戴手套,穿棉袜,避免接触冰冷物体,并鼓励患者多做肢体运动,经常按摩肢体末梢血管,以促进局部血液循环,缓解疼痛4Ig帝国网站管理系统

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